2018 年，电影《我不是药神》一经上映就引发了巨大反响，一瓶单价高达 20,000 多元的慢粒细胞白血病靶向药物格列宁，让求生若渴的万千癌症病人与制药公司诺华公司之间爆发出剧烈的戏剧冲突，在生与死的裂隙中，小人物程勇化身“药神”，踩在法律的边缘为平民搭建出一条向生的天梯。
那么，看似站在“神”的对立面的制药公司，真的是靠吃“人血馒头”赚取暴利的“魔”吗？
在做出判断之前，我们首先需要明晰一点，那就是藏在冰山之下的药物研发真相。
新药研发“双十”规则：10 年研发周期，耗资 10 亿美元
通常而言，新药的开发流程为：早期药物发现、基础生物学研究、疾病建模和靶点发现，体外模型的临床前研究，人体临床开发（I、II 和 III 期试验），最终审查、批准（美国 FDA）以及上市后的监控。
图 | 开发新药的研发成本模型（来源：Steven M. Paul et al., How to improve R&D productivity: the pharmaceutical industry's grand challenge, Nature Reviews，2010）
临床前药物开发可分为三个主要阶段：
（1）早期药物发现阶段：靶点识别、疾病建模和药物发现；该阶段旨在了解特定疾病的生物学和病理生理机制，确定可用药的靶点，随后进行药物建模和筛选，以发现候选化合物。
（2）临床前筛选和试验阶段：先导物优化和 PK/PD 研究；该阶段主要是利用常规哺乳动物模型描述候选药物的 PK 和 PD 谱，确定临床试验的初始药物方案。
（3）临床前试验和转化阶段：药物毒性和疗效验证，该阶段的目标是消除无效或有毒的候选药物。
这些关于已开发药物的安全性和有效性的临床数据对于 FDA 的审查和批准是至关重要的；此外，将对进入市场的药物的潜在不良反应进行监测。
据美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）调查数据显示，每种新药的平均研发周期为 10 年左右，耗资约为 10 亿美元左右，这就是业界“双十”说法的由来。
美国制药公司礼来（Eli Lilly and Company）研究实验室也曾发表论文称，研发新药的实际成本约为 8.73 亿美金，资本化后的研发费用约为 17.78 亿美元，而这还没把探索性发现研究的投资、上市后费用及其他管理费用等计算在内。
而在高额投资的背后，还蕴藏着极高的风险——在经过动物实验检测确认安全有效后，有高达 90% 的药物在临床人体试验中宣布失败，“夭折”的原因无外乎缺乏疗效或者具有毒性，但无论如何，此前“烧掉”的钱只能变成无法挽回的沉没成本。
图 | 全球 15 大代表性制药企业研发成本（来源：Forbes，研发数据来自 FactSet 系统收集的药企向美国证券交易委员会提交的文件；络绎知图整理）
这种情况之下，如果各国政府像美国一样，“一刀切”地宣布支持放弃新冠疫苗知识产权专利，那么结果可能如德国政府发言人所说，给疫苗生产带来“严重的麻烦”。换言之，从长远发展角度出发，如果不能确保药企获得足够收益来覆盖此前的巨额投入，那么最终很可能出现整体研发链条断裂，药企纷纷退出市场，这样一来，无异于“饮鸩止渴”，最后为这一切买单的依然是患者——他们将不得不面对无药可医的局面。
因此，要真正减少“天价药”，关键在于找到全新的药物开发方法，从而能够在源头环节降低研发成本，提高研发全流程，尤其是在临床前阶段的成功率，大大减少沉没成本的比例。
新型药物建模、测试平台：人体器官芯片
经过多年探索，一种能够直接预测人类反应的新型药物建模、测试平台开始逐渐成为学界的研究热点，并相继进入大众视野，这就是器官芯片，即 Organs-on-chips，简称 OoCs。早在 2016 年，该技术即入选达沃斯论坛年度十大新兴技术之一，与风头正盛的两大新兴技术——新燃料电池和无人驾驶汽车齐名。
器官芯片是由光学透明的塑料、玻璃或柔性聚合物，如聚二甲基硅氧烷（PDMS）等构成的微流控细胞培养设备，包括由活细胞组成的灌注空心微通道，通过体外重建组织水平和器官水平的结构和功能，在重现体内器官的生理和病理特征。之所以被称为“芯片”，是因为其最初采用的微制造方法是由计算机微芯片制造方法改编而成的。
图 | 临床前药物开发中的器官芯片平台（来源：Chao Ma, Yansong Peng et al., Organ-on-a-Chip: A New Paradigm for Drug Development, Trends in Pharmacological Sciences, 2020）
这种生理微系统或“组织芯片”，由多学科技术交叉汇聚而成，其主要基于微流控芯片，集合微加工、干细胞、材料和生物组织工程等技术，是在体外模拟构建的 3D 人体器官模型，包含多种活体细胞、功能组织界面、生物流体等，具有接近人体水平的生理功能，同时还能精确地控制多个系统参数，研究人员可以更加直观地研究机体行为，预测或再现药物、毒素、辐射、香烟烟雾、病原体和正常微生物组等给人体带来的影响，在生命科学研究、疾病模拟和新药研发及精准医疗等领域拥有广阔的发展前景。
所谓微流控芯片技术（Microfluidics），通常也被称为芯片实验室和微全分析系统，其是一种在尺寸为数十到数百微米的微管道处理或操纵微小流体的系统，涉及学科和技术十分广泛，包括生物医学工程、化学、新材料、流体物理等等，优点众多，例如能耗低、体积小、 反应速度快、即用即弃等等。
微流控设备可用于制造来自一种组织的细胞排列而成的单通道“组织芯片”，也可用于制造更复杂的器官芯片——结合了两种或者更多组织类型，这些组织可通过多孔 ECM 涂层膜直接进行接合，或由填充一种或多种微通道的 ECM 凝胶加以分离。让培养基流经血管内皮通道、实质通道均可以延长细胞的存活时间至数周到数个月不等。此外，当器官芯片主要通过内皮化血管通道的培养基获得支持时，培养基可被全血替代，培养时间至少可达数小时。
其中，一种较为典型的器官芯片就是包含单种或多种的实质细胞/类器官并具有血管微通道，这些微通道由多孔 ECM 涂层膜隔开，膜的一侧是器官特异性上皮细胞，另一侧是基质细胞，例如内皮细胞、成纤维细胞或免疫细胞，从而实现组织界面重建。
在这些细胞膜的任一表面培养出的细胞均会沉积其自身的基底膜，该基底膜跨过大量的孔，这些孔足够大，以使细胞能够通过相邻组织的 ECM 延伸过程，并与之形成直接接触。这些设备也可能十分灵活，其包含中空的侧腔室，通过循环吸力，可以有节奏地拉伸和放松器官型组织界面，从而模仿器官相关的机械线索，并复制空气-液体界面、流体流动和相关的生理方面重要的剪切应力。
器官芯片与 2D 系统对比
与传统 2D 静态细胞培养方式相比，器官芯片平台的一大关键优势是能够控制细胞和特定组织结构，以模拟化学梯度和生物力学，从而能够精确控制生物化学和细胞环境，模拟在体内的环境和反应，并在功能性人体组织和器官环境中对活体人体细胞的生化、遗传和代谢活动进行高分辨率、实时成像和体外分析。
此外，器官芯片还具备组织血管化及灌注能力，包括自组装内皮细胞形成灌注腔，或使用微流控通道作为工程血管系统，将营养物质和流体输送到培养室内的细胞；其还能够纳入实时组织功能传感器，如微电极或光学显微镜标记物，例如，荧光生物标记物，从而可以监测细胞的健康状态及动态活动。
图 | 2D 与 3D 系统的主要特征对比（来源：Lucie A. Low, Christine Mummery et al., Organs-on-chips: into the next decade, Nature Reviews, 2020，络绎知图整理）
另外，芯片上的器官也比传统的动物试验更具成本效益。
尽管动物模型在理解生理学和疾病以及开发新药等方面都做出了巨大的贡献，但研究人员早已意识到动物和人类研究之间频繁出现的不一致性，并且这种方式耗费的成本极为高昂，据有关报道，根据不同的试验长度和复杂性，动物试验的费用约为 6,500-800,000 美元，并且这些数字还未计入动物研究机构为饲养多种动物而承担的饲养费用。
因此，器官芯片能够达到常规 2D 或常规 3D 培养系统无法达到的组织和器官功能水平，进而得到更准确的药物测试数据，在药物筛选和个性化医疗等领域有着广泛的应用前景。
三大关键特征
器官芯片的主要特征是生物工程微装置，能够概括器官和组织的关键功能。每个平台的具体设计各不相同，器官芯片的规格涵盖了从 USB 拇指驱动器大小的设备到能够反映多个连接器官的更复杂的系统。
所有的 OoC 平台都具有三个关键特征：平台上组织的 3D 性质和排列；呈现和整合多种细胞类型以反映细胞的生理平衡（如实质细胞、间质细胞、血管细胞和免疫细胞）；呈现与建模组织相关的生物力学，如肺组织的拉伸力或血管组织的血液动力学剪切力等。将生物力学力引入组织中模拟流体流动的一种方法是在系统中加入微流体通道，以传递和移除细胞培养基，并移除相关的细胞代谢物和碎屑。类器官，即另外一种复制体内某些器官结构和功能的多细胞 3D 组织模型，由于其是由随机的自组织产生的，而非经过特定的细胞播种和实验生长出来的，并且缺乏细胞结构，因此在严格意义上并不属于器官芯片。
图 | 链接多器官系统的示例，可帮助理解系统性或脱靶药物效应，并创建“人体芯片”系统（来源：Lucie A. Low, Christine Mummery et al., Organs-on-chips: into the next decade, Nature Reviews, 2020）
主要组成部分
通常，器官芯片主要由以下几个关键部分组成，分别是：
（1）微流体。微流体成分是指使用微流体将目标细胞输送到预定位置，并在培养过程中构成培养液输入和废液排放系统，此组件的特点是小型化、集成和自动化。
（2）活细胞组织。指在 2D 或 3D 系统中空间对齐特定细胞类型的组件，这种 3D 排列通常是通过添加水凝胶等生物相容性材料来实现的，有助于防止机械损伤。相比于 2D 模型，3D 组织结构能够更加准确地模拟活体情况，但由于技术和成本限制，以及细胞外基质的组装和脉管系统的预置和形成，器官组织中的活细胞仍多采用 2D 培养方式。
（3）刺激或给药装备。对于某些组织，需要物理或化学信号来模拟生理微环境，促进微组织成熟。例如，电刺激可以帮助心肌组织成熟。不同的信号刺激可用于药物筛选，检测和编译数据的传感组件可以是嵌入式传感输出组件，也可以是基于透明芯片的图像的分析功能评估系统。
主要用途
器官芯片在毒性评估、疾病建模、药物评价等领域的作用日益凸显，为生命科学和医学研究提供一种系统性的解决方案。同时，在个性化医疗领域，该技术可利用患者自己的细胞创建个性化的器官芯片，从而基于个体预测某种药物的作用。
许多制药、化妆品和消费品行业企业正在利用其器官芯片进行测试，例如，欧莱雅，辉瑞，阿斯利康，罗氏，赛诺菲等都已经开始同器官芯片研发机构合作。
图 | 器官芯片在药物开发的各个阶段的应用（来源：器官芯片网）
1、毒性评估
暴露于人体组织的毒性及未知的安全性问题是潜在候选药物失败的主要原因，根据四大制药公司的相关统计数据显示，这种原因造成的损失占比高达 40%。一直以来，毒性评估的主要靶组织包括肝脏、心脏、肾脏、血管系统和大脑。评估药物对这些器官的毒性，通常采用高通量、简单的细胞培养分析方法，这种方法可以模拟复杂反应，但无法复制对化合物或动物的复杂系统反应，也无法准确预测对人类的影响。
药代动力学/药效学模型和基于生理的药代动力学模型可用于预测化学物质在体内的吸收、分布、代谢和排泄。然而，这些建模方法依赖于其他模型系统的数据、详细的解剖和生理信息。动物研究对于研究整个生物系统的系统和长期影响是至关重要的，但由于动物与人类在比较生理学上存在较大差异性，因此在研究成果转化过程中极易发生混淆，尤其是在进行第一阶段临床试验时，药物“首次进入人体”或增加剂量，极易让临床试验志愿者处于高风险的境地。
人体器官芯片技术研究的创新思想建立在充分了解人体的复杂组织器官结构和生理功能特点的基础上，它为药物研发、疾病研究、化学品、毒素以及化妆品测试等领域提供了一种近生理的体外模型，在多个领域具有广泛应用价值。
图 | 肺芯片实体图，可帮助测试药物（来源：哈佛大学 Wyss 研究所）
2、疾病建模
除了能够评估药物等对人体带来的毒性之外，器官芯片还可在体外模拟多类型器官特异性疾病状态，包括 Barth 综合征、肺水肿和血栓形成、哮喘、慢性阻塞性肺疾病和炎症性肠病等，从而对疾病病理学，治疗干预的疗效以及潜在的脱靶效应进行机制研究，从而有效降低临床开发阶段的失败率。
近年来，研究人员逐渐将多能干细胞技术引入器官芯片领域，成功建立了疾病模型。例如，有团队在患者身上采集干细胞构建功能性心脏组织芯片，成功模拟了罕见且可能知名的儿童心肌病 Barth 综合征。该芯片以“肌肉薄膜”为模型，复制了疾病中出现的无序肌节组织和弱收缩特性，进而通过基因组编辑技术来“纠正”诱导多能干细胞源性心肌细胞中有缺陷的 TAZ 基因，确定了疾病背后的线粒体异常。
3、药物评价
药物成功上市需同时具备三要素——安全、有效、质量可控，为此需要对药物的作用机制——明确药物进入体内后到底是如何发挥药效；药物的作用强度或效果；以及量效关系，即剂量与疗效之间的关系等逐一进行研究。
因此，在临床前筛选、临床前试验和转化阶段将包括毒理学和安全性研究，以防在临床前阶段没有出现不良反应的药物在临床试验中可能导致肝、心脏或神经损伤，并产生药物-药物相互作用引起的意外毒性。在药物批准用于人体临床试验之前，权衡毒性和疗效是临床前后期的一个重要决策过程。
通过微流控和器官芯片内部结构的精密设计和控制，器官芯片可接近真实地反映出药物在体内的动态变化规律，及其对器官带来的影响，克服了动物模型与人体因种属不同而出现的较大偏差，从而助力研究人员直观地感知并评价新药的安全性、有效性。
部分芯片类型
目前科学家们已经成功构建了肝芯片、肺芯片、肾芯片、心脏芯片、肠芯片、脑芯片以及多器官芯片等人体器官芯片。
肺芯片
肺中的气体交换由肺泡来调节，要在体外复制这一功能则是个不小的挑战，而微流控技术可以通过精确的流体流动和持续的气体交换建立体外肺模型和肺病理。目前的研究主要集中在气道机械压力的调节、血屏障（BBB）、以及剪切力对病理生理过程的影响等方面。
图 | 肺芯片（来源：Qirui Wu, Jinfeng Liu et al., Organonachip: recent breakthroughs and future prospects, BioMedical Engineering OnLine, 2020）
Huh 等人制作了一个芯片上的肺模型，使用软光刻技术将芯片划分为带有细胞外基质（ECM）的 10 μm PDMS 膜分隔的区域。PDMS 上部区域有肺泡上皮细胞，下部区域含有人肺微血管内皮细胞，从而模拟肺泡-毛细血管屏障。膜的结构在真空下改变，以模拟呼吸时肺泡的扩张/收缩。炎症刺激通过中性粒细胞传入系统，中性粒细胞通过液体通道，这样通过白细胞介素 -2 （IL-2）的引入产生了肺水肿的病理模型，突出了器官芯片模型在改善体内检测的电流方面的实用性。2015 年，Stucki 等人报道了一种模拟肺实质的肺芯片，该系统包括一个肺泡屏障和模拟呼吸的 3D 循环应变，是第一个模拟呼吸的弹性膜膨胀模型。
肝芯片
肝脏系统是代谢药物和毒素的主要部位，其由一系列复杂的肝小叶组成，这些小叶赋予了多细胞功能交流。在一段较长的时间内，维持肝细胞的生理机能十分具有挑战性。Kane 等人设计了第一个基于肝脏的系统，该系统由微流控孔组成，其中 3T3-J2 成纤维细胞和大鼠肝细胞共同培养，以模拟气道界面，在芯片中培养的大鼠肝细胞可以持续稳定地合成白蛋白并进行代谢；Lee 等人设计了一种反映内皮细胞和培养的原代肝细胞间质结构的芯片，在间隙外灌注培养基。这种通透的内皮缝隙将肝细胞以索状结构分离，使其与外正弦区分离，同时保持有效的物质交换。Ho 等人利用径向电场梯度进行电泳，将细胞分布到圆形聚二甲基硅氧烷（PDMS）芯片上，这些新技术模拟了肝小叶的结构。
图|基于 DLM 的肝脏芯片肿瘤示意图（来源：Qirui Wu, Jinfeng Liu et al., Organonachip: recent breakthroughs and future prospects, BioMedical Engineering OnLine, 2020）
心脏芯片
心血管疾病是造成人类死亡的一大病因，而微流体技术的出现使心脏组织的体外仿生研究成为可能。心肌是心脏的主要组成部分，心肌细胞（cardiomyocytes，CMs）的跳动与心脏泵送直接相关，可直接用于评估药物作用。2012 年，Grosberg 等人使用 PDMS 制作具有表面纹理的弹性膜，并将新生大鼠 CMs 植入膜上形成肌膜。当 CMs 收缩时，肌膜向一侧卷曲。通过测量这种卷曲的程度，可以分析 PDMS 薄膜上细胞收缩能力大小的差异。
该实验系统既适用于单肌膜检测，也适用于高通量自动化多板检测。随后，2013 年， Zhang 等人利用水凝胶在 PDMS 模型中生产自组装的心肌薄片，CMs 来源于分化心肌。微型器官组织芯片由 3D 打印技术制成，这种技术可以整合心肌和血管系统。该模型利用血管内皮细胞形成血管网络，并在血管网络间隙中添加 CMs。该器官芯片为心血管相关药物提供了一个筛选平台。
图 | 3D 心脏芯片（来源：Qirui Wu, Jinfeng Liu et al., Organ-on-a-chip: recent breakthroughs and future prospects, BioMedical Engineering OnLine, 2020）
Zhang 等人介绍了利用高速阻抗检测来评估心脏药物疗效的芯片心脏装置，该装置通过记录 CMs 的收缩情况来揭示药物的作用，从而能够代表药物疗效的临床前评估。
Marsano 等通过模拟 CMs 的生理和力学环境构建了一个心脏器官平台，可直接进行可视化和定量分析，这在传统细胞培养或动物模型中是难以实现的。该平台提供了标准的功能性 3D 心脏模型，打造了一个创新的、低成本筛选平台，大大提高了体外模型的预测能力，标志着这一领域又向前迈出了坚实的一步。Schneider 以人类诱导多能干细胞为基础，在受控环境中生成心脏组织，从而设计出更便捷高效的芯片，能够在较长时间内维持心肌组织的活力和功能，该平台可广泛应用于各种生物医学领域。
肠芯片
口服药物必须横穿小肠才能进入血液。绒毛作为吸收的关键，其形态必须在芯片上重现。Imura 等人开发了模拟肠道系统的芯片，包括一个载玻片透膜和含有通道的 PDMS 片，并在芯片上培养了 Caco-2 细胞。Sung 等人了研发了第一个模拟人肠绒毛的 3D 水凝胶结构。
图 | 肠芯片（来源：Qirui Wu, Jinfeng Liu et al., Organ-on-a-chip: recent breakthroughs and future prospects, BioMedical Engineering OnLine, 2020）
Kim 等人制作了仿生装置，通过剪切力和循环应变重建了肠道的微环境，延长 Caco-2 细胞的生长时间，同时维持肠道内的微生物群，该装置中肠道复杂的结构和生理学为药物筛选，以及研究肠道微生物、炎症细胞和肠蠕动相关机械变形在肠道疾病中的作用提供了平台，有助于进一步探索肠道疾病的病因，并确定治疗靶点和药物，该研究显示了肠道芯片在肠道细胞个性化药物研究中的潜力。
Kasendra 等将肠道组织工程与器官芯片技术相结合，建立了人十二指肠体外生物模型。在芯片中培养的肠上皮细胞是从内镜活检或器官切除中获得的，该芯片代表了最接近活体十二指肠的模型，再现了小肠的主要特征，有助于提高研究人员对于肠道微生物和肠道形态的认识水平。
肾芯片
肾脏负责维持药物的渗透压排泄，滤过和重吸收过程发生在肾小球、肾包膜和肾小管等位置，由于毒性会给肾脏滤过带来不可逆损伤，因此药物筛选系统的存在具有很大必要性。微流体技术可以模拟支持管状细胞生长的流体环境，并为维持细胞极性提供多孔膜支持。
图 | 肾芯片（来源：Qirui Wu, Jinfeng Liu et al., Organ-on-a-chip: recent breakthroughs and future prospects, BioMedical Engineering OnLine, 2020）
Jang 等人制作了第一个多层微流控系统，该系统使用小鼠肾脏骨髓集合管细胞来模拟肾脏过滤。该装置提供了一个仿生环境，通过促进细胞骨架重组和分子转运来增强内髓集合管的极性，以响应激素刺激。2013 年，同样的微流控装置被用于培养人原代肾上皮细胞，这是对原代肾细胞的首次毒性研究。该装置能够直接可视化和定量分析完整肾小管的各种生物过程，这是传统的细胞培养或动物模型无法实现的，它也可能被证明有助于研究肾功能和疾病的基本分子机制。
多器官芯片
一系列生理途径需要连续的介质循环和组织间的相互作用，而单器官芯片往往不能充分反映出器官功能的复杂性、完整性及具体的功能变化。“多器官芯片”，其实就是在人体芯片上同时培养构建出多个器官，然后通过通道（仿生血管）连接不同的器官、组织细胞，实现多器官的整合，相互作用及检测。
这种芯片可以分为静态、半静态和柔性状态。静态多器官系统是被集成到单个连接的设备中；在半静态系统中，器官通过流体网络与基于小室（Transwell）的组织插入物连接。在柔性系统中，单个器官的特定平台通过柔性微通道来相互连接。尽管多器官芯片概念仍处于起步阶段，但目前已经取得了重大突破，相继实现了两个器官、三个器官、四个器官乃至十个器官芯片相结合的设计。
图 | 多器官芯片系统（来源：Qirui Wu, Jinfeng Liu et al., Organ-on-a-chip: recent breakthroughs and future prospects, BioMedical Engineering OnLine, 2020）
2010 年，Van 等人首次将肝脏和肠道整合至一个微流控装置中，肠和肝切片在芯片上可以发挥作用，并发生相互作用，还可调节胆汁酸的合成。这一系统使体外研究成为可能，并使研究人员能够进一步掌握器官间的相互作用机制。此后，大量器官被集中到单个芯片上，器官芯片需要保持稳定的液体连接，避免细菌污染，并在整个培养过程中监测细胞活力。
随着芯片上器官数量的增加，系统的复杂性也随之增强。因此，为避免发生无法预测的结果，简化现有系统变得至关重要。Lee 等人制造了易于组装和操作的无泵的多器官芯片。Satoh 等人报道了一种在微板大小的气动压力驱动介质循环平台上形成的多吞吐量多器官芯片系统。该系统具有多器官培养单元同时操作、微流控网络设计灵活、移液管友好的液体处理界面、适用于微孔板的实验方案和分析方法等优点，这种多器官培养平台将成为药物发现的有利研究工具。
原位癌器官芯片
一直以来，延缓新型抗癌疗法开发进程的阻碍之一就是缺乏能够识别癌症发展中关键分子、细胞和生物物理特征的临床前模型。这是因为大多数体外肿瘤模型无法准确地再现肿瘤形成的局部组织和器官微环境，此后开发出的更复杂的体外癌症模型，例如在灵活的细胞外 基质凝胶中生长的跨孔细胞培养、球状体和类器官等，与传统的 2D 基质相比，它们能更好地模拟正常及癌变组织的发展变化。但是，这些模型仍然缺乏组织-组织界面、器官水平结构、流体流动和细胞在活器官内经历的机械信号，而且从不同的组织微室中收集样本难度也很大。
哈佛大学 Wyss 生物启发工程研究所 Alexandra Sontheimer-Phelps 团队在综述《微流控人体器官芯片模拟癌症》（Modelling cancer in microfluidic human organs-on-chips）中，概述了最新的微流控细胞培养技术是如何促进人体器官芯片应用于体外模拟人体相关组织和器官微环境中的癌细胞行为。器官芯片使实验人员以可控的方式改变局部细胞、分子、化学和生物物理参数，并分析它们是如何促进人类癌症的形成和进展以及对治疗的反应。
图 | 利用人体芯片模拟癌细胞在全身的转移扩散（来源：Alexandra Sontheimer-Phelps et al., Modelling cancer in microfluidic human organs-on-chips, Nature Reviews, 2019）
利用器官芯片可建立转移性病变的原位模型，这使研究人员能够了解多种肿瘤是如何对微环境信号作出反应的。骨是几乎所有癌症转移的常见部位，并最终导致大量的发病率。因此，许多研究小组对了解骨微环境如何影响转移性癌症的生长感兴趣。
有团队在研究这一现象时，将人骨髓间充质干细胞植入微流控通道内的胶原凝胶溶液中，并允许其分化为骨细胞，在骨细胞的邻近通道中植入内皮细胞。当乳腺癌细胞通过血管通道流动时，与单独使用胶原凝胶基质相比，乳腺癌细胞向工程化骨环境外渗的速率和迁移的距离要大得多。此外，一旦癌细胞迁移到骨基质中，它们就会形成存活的微转移瘤。
该器官芯片癌症模型获得的结果还表明，骨细胞来源的趋化因子 CXCL5 和乳腺癌细胞表达的 cxc 趋化因子受体 2 （CXCR2）之间的相互作用可能介导原发性乳腺癌向骨转移。在其他类似的研究中，观察到乳腺癌细胞自组织成微集落，这与成骨细胞组织厚度的减少以及破骨细胞生成的增加有关，这让人想起体内骨转移中观察到的骨降解的恶性循环。此外，其他研究人员利用血脑屏障芯片发现，星形胶质细胞同样能影响癌细胞转移到脑实质的能力。
图 | 原位乳腺癌芯片（来源：Alexandra Sontheimer-Phelps et al., Modelling cancer in microfluidic human organs-on-chips, Nature Reviews, 2019）
为了验证肿瘤器官芯片可以作为有效的临床前模型，就需要对多种不同类型的癌症药物进行研究，这些药物在器官芯片中的疗效和毒性与在临床上观察到的具有相似的药代动力学。这一点在最近一项单克隆抗体的研究中得到证实：该单克隆抗体用于治疗导致肺血栓形成的自身免疫性疾病，在第一阶段的临床试验中，这种药物造成了意外死亡，诸如此类的情况就是可以用器官芯片来进行模拟，而不适合用动物模型。
癌症器官芯片模型还提供了另外一种可能，通过更忠实地再现患者特异性、器官水平、癌症病理生理学和对治疗的反应，将个性化医疗提升到更高的水平。然而，在将与患者匹配的肿瘤器官芯片真正集成至临床领域之前，仍存在很多技术挑战。目前，将患者活检样本中提取的肿瘤组织异种移植物放到微流控装置中加以培养，已经可以帮助完成患者特异性药物评价。
器官芯片的发展痛点
然而，要开发出具备上述复杂分析水平的患者特异性癌症器官芯片模型，需要对所有类型的细胞（癌细胞、内皮细胞、基质细胞和免疫细胞）进行分离，然后选择合适的细胞类型，并以正确的相对比例和位置构建器官芯片，从而准确地模拟体内的行为和反应。但每种细胞类型都需要特定的分离方案和培养条件，以维持细胞自身的特异性功能。
此外，在将多种不同细胞类型集成到微流控装置中，需要消耗大量时间成本，集成方案也需要进行全面优化。只有逐一攻克上述痛点，做到全流程高效、快捷推进，并能够结合已知的患者反应进行验证，癌症器官芯片才有能够强有力地占据患者的个性化医疗阵地，精准地评估抗癌疗效。
限制该领域快速发展的另一个潜在因素是用于制造器官芯片的原材料——PDMS，尽管这种常规材料具有优异的光学清晰度、柔韧性和气体渗透性，但其会非特异性地吸收小分子，包括某些药物。有相关研究指出这一问题通常可通过结合实验测量和计算模型来解决，但不容置喙的是，要释放器官芯片的全部潜力，仍然需要寻找新型替代材料，这些材料需柔韧且透明，同时对药物和细胞营养物质吸收力保持在最低水平。目前学界已围绕各种热塑性塑料展开相关探索，如聚氨酯、苯乙烯乙烯丁烯苯乙烯（SEBS）、环烯烃聚合物和共聚物等。
从研发到产品、企业等全产业链角度出发，东南大学苏州医疗器械研究院的研发总监陈早早博士认为制约器官芯片快速发展的痛点还包括，“各个器官芯片标准不统一，检测具有特异性，只能自身比较，缺乏横向比较，因此需要有标准的第三方机构或联盟制定统一的标准。目前美国正在做产业联盟，并设计了三个器官芯片测试中心，同时，器官芯片的自动化标准化的检测仪器，亦是未来器官芯片发展的重点。”
发展现状与商业前景
目前，已有不少组织在主动推动器官芯片的相关研究。
例如，近期 FDA 与 Emulate Inc. 签订协议，将器官芯片技术作为毒理学测试平台，这证明该技术在新药筛选上的作用得到美国方面的认可；美国国立卫生研究院（NIH）运营的“药物筛选组织芯片”项目，旨在资助与微芯片设备相关的研究；美国国防高级研究计划局（Defense Advanced Research Projects Agency）则将此类设备用于国家安全研究；由于这项技术在很大程度上减少了动物在研究的应用规模，因此动物伦理治疗协会（People for Ethical Treatment of Animals，PETA）对于器官芯片的开发持大力支持态度；欧盟则向 5 个组织提供了总计 140 万欧元的支持资金，用于器官芯片设备的研发。
与此同时，众多企业也开始加速涌入这一赛道，投入巨额资金，以尽快促进该技术实现商业化落地。目前，主要的市场参与者包括 AxoSim Technologies LLC CN Bio Innovations, BiomimX SRL, Elveflow, Emulate Inc., Hurel Corporation, InSphero AG, Mimetas B.V, Nortis Inc., Tara Biosystems 和 TissUse GmbH, Ascendance Biotechnology Insphero AG, Organovo Holdings 等。
图 | 全球器官芯片初创公司部分列表（来源：Chao Ma, Yansong Peng et al., Organ-on-a-Chip: A New Paradigm for Drug Development, Cell Press, 2020，络绎知图整理）
据悉，英国制药公司葛兰素史克（Glaxo Smith Kline）、德国化学公司巴斯夫（BASF）、法国赛诺菲制药集团（Sanofi）以及从雅培公司拆分出的生物制药公司（AbbVie）均已为 Mimetasb.V. 公司投入了资金，以研发用于神经毒性筛选的 3D 培养系统。强生则与 Emulate 展开合作，在药物测试中使用肺、血栓和肝芯片模型。
艾森生物科学公司（Acea Biosciences）与 Hmrel 公司合作，并为其提供原代人肝细胞（HmrelhumanTM）和原代大鼠肝细胞（HmrelratTM）产品，从而为美国环境保护署的毒性预测（ToxCastTM）计划提供支持。
那么，器官芯片究竟还需要多长时间才能实现大规模落地呢？
“器官芯片的成果转化过程，是自上而下推动展开的，各国政府层面均十分重视，预计 3-5 年内会写入 FDA 审评指南，同时美国环保署会在近期推广并于 2035 全面实施，”陈早早表示，“事实上，从药厂和科研角度来看，器官芯片的应用已经开始了。但是大规模的推广，估计还需要 5 年左右。届时，其将在药物发现、航天医学、个性医疗以及环境评估等方方面面释放出非常巨大的应用空间。”
